Xơ phổi có thể là tác dụng thứ phát của các bệnh khác. Hầu hết trong số này được phân loại là bệnh phổi kẽ. Các ví dụ bao gồm rối loạn tự miễn dịch, nhiễm virut và nhiễm vi khuẩn như bệnh lao có thể gây ra thay đổi xơ hóa ở cả thùy trên hoặc dưới của phổi và các tổn thương vi mô khác đối với phổi. Tuy nhiên, xơ phổi cũng có thể xuất hiện mà không có nguyên nhân nào được biết đến. Trong trường hợp này, nó được gọi là "vô căn".[4] Hầu hết các trường hợp vô căn được chẩn đoán là xơ phổi vô căn. Đây là chẩn đoán loại trừ một tập hợp đặc trưng của các đặc điểm mô học / bệnh lý được gọi là viêm phổi kẽ thông thường (UIP). Trong cả hai trường hợp, ngày càng có nhiều bằng chứng chỉ ra khuynh hướng di truyền trong một tập hợp con của bệnh nhân. Ví dụ, một đột biến trong protein chất hoạt động bề mặt C (SP-C) đã được tìm thấy tồn tại ở một số gia đình có tiền sử xơ hóa phổi.[5] Đột biến gen trội tự phát ở các gen TERC hoặc TERT, mã hóa telomerase, đã được xác định ở khoảng 15 phần trăm bệnh nhân xơ phổi.[6]